Un citadin en pleine crise existentielle décide de partir avec ses deux meilleurs amis en vacances dans le Middle West, afin de conduire un troupeau de vaches du Nouveau Mexique au Colorado. Cette aventure sera l'occasion pour les trois quadragénaires de se retrouver et surtout de faire un premier bilan de leurs vies respectives.
Après un voyage mouvemente, Fievel et les siens arrivent enfin dans le Nouveau Monde. Mais contrairement à leurs rêves les trottoirs de New York ne sont pas en gruyère et les chats de l'Ouest sont tout aussi redoutables que ceux de l'Est. Qu'a cela ne tienne, les Souriskewitz partent a la conquête de l'Ouest.