Mexique, 1913. Un pilleur de diligences, Juan Miranda, fait chanter un spécialiste en explosifs, John Mallory, pour qu'ils s'associent afin de dévaliser la banque centrale de Mesa Verde. Tous deux se trouvent plongés en plein cœur de la tourmente de la révolution mexicaine.
Trinita et Bambino, selon la dernière volonté de leur défunt père, deviennent deux brigands parcourant l'Ouest américain. Ils décident pourtant de protéger et d'aider une modeste famille de paysans.
En 1902, John McCabe arrive à Presbyterian Church, une petite ville de l'Ouest américain, pour ouvrir un bordel. Mme Constance Miller, une prostituée, lui propose son aide et son expérience en échange d'une partie des bénéfices. Mc Cabe accepte, mais le succès de l'établissement fait des jaloux...
En 1870, un samouraï doit à tout prix retrouver le sabre volé que l'ambassadeur japonais veut offrir au président américain. Sur son chemin, il rencontre des mercenaires qui vont l'aider dans sa quête.